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Cell子刊揭示干细胞长寿之谜

2018-11-28 14:39:28

Cell子刊揭示干细胞长寿之谜

生物通报道 定位于骨髓中的造血干细胞处在复杂家族树的顶端。这些干细胞沿着各种信号通路向下分裂,终会生成血细胞、白细胞和血小板。“子细胞”以大约100万个/每秒的速度生成,不断地补充人类的血液供应。

研究人员一直想知道是什么让这些干细胞能够持续存在达数十年之久,而它们的后代却只能维持数天,数周或是几个月,就需要被替换。现在,来自宾夕法尼亚大学的一项研究揭示了使得这些干细胞能够无尽期分裂的一个机制。研究结果发表在11月21日的《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上。

研究人员发现,一种让肌肉收缩的马达蛋白帮助了这些细胞进行不对称分裂,因此在细胞的一部分成为子细胞的同时,另一部分仍然维持干细胞特性。他们的研究结果有可能提供一些关于白血病等血癌类型的新认识,并终促成一些方法在实验室中培育出输血用血细胞。

文章的作者、宾夕法尼亚大学工程和应用科学学院化学与生物分子工程学系教授Dennis Discher说:“血细胞不断地耗损并被替换。我们想知道负责生成这些细胞的干细胞是如何能够维持达数十年而不被耗尽的。”

长期以来关于这些细胞接近永生的一种理论解释是:不对称分裂,然而对于实现这种分裂的细胞机制却并不清楚。为了确定导致这种现象的驱动力,研究人员分析了这些干细胞以及它们更快速分裂的后代中所有的表达基因。研究人员认为,只去到分裂细胞一边的蛋白质有可能发挥作用,隔离了导致另一边维持干细胞特性的其他关键因子。

他们看到了马达蛋白myosin II不同的表达模式,其具有A和B两种形式。myosin II是一种使得人体肌肉能够收缩的蛋白质,然而在非肌肉细胞中它也参与了细胞分裂,在细胞分裂之时帮助了细胞膜裂开及闭合。

论文主要作者、Discher实验室成员Jae-Won Shin说:“我们发现干细胞具有两种类型的myosin 。而终的红细胞和白细胞只具有A形式。我们推测,B形式是导致干细胞以一种不对称形式分裂的关键,且通过这种方式使得B形式只存在于干细胞中。”

将这些myosins作为他们的首要候选者,研究人员采用不同颜色标记了分裂干细胞中的这些关键蛋白,将它们放置到显微镜下。

Discher说:“我们可以看到myosin IIB去到了分裂细胞的一边,导致细胞差异性分裂。这就像是一场拔河,拥有B的一边更用力地拉,维持了干细胞状态。”

研究人员随后将人类细胞注入到小鼠的骨髓中进行了体内测试。通过遗传抑制myosin IIB生成,研究人员看到在干细胞和早期后代细胞增殖的同时,下游血细胞的数量在下降。

“因为干细胞无法进行不对称分裂,它们只能以牺牲分化细胞为代价在骨髓中不断地生成更多的干细胞,”Discher说。

研究人员还采用一种药物暂时性地阻断了A和B两种形式的myosin II,发现它提高了非分裂干细胞的比例,且阻止了后代细胞进行更快速地分裂

研究人员认为,这些研究发现有可能终促成在血癌化疗之后能够再生出造血干细胞,或是在实验室中培育出血液制品。找到一种可以暂时关闭B形式myosin的药物,而只留下A形式,可使得干细胞对称分裂生成更多的干细胞,且不会阻止它们的后代细胞进行自身分裂。

Shin说:“尽管如此,目前可获得的、能够阻断A和B两种形式myosin II的药物可能也能用于临床。因为现在能够很容易地利用供体骨髓培养物来富集造血干细胞,后者是重要的移植细胞。了解细胞用来进行分裂的驱动力,可据此利用它们来更好地控制这些细胞。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Contractile Forces Sustain and Polarize Hematopoiesis from Stem and Progenitor Cells

Self-renewal and differentiation of stem cells depend on asymmetric division and polarized motility processes that in other cell types are modulated by nonmuscle myosin-II (MII) forces and matrix mechanics. Here, mass spectrometry-calibrated intracellular flow cytometry of human hematopoiesis reveals MIIB to be a major isoform that is strongly polarized in hematopoietic stem cells and progenitors (HSC/Ps) and thereby downregulated in differentiated cells via asymmetric division. MIIA is constitutive and activated by dephosphorylation during cytokine-triggered differentiation of cells grown on stiff, endosteum-like matrix, but not soft, marrow-like matrix. In vivo, MIIB is required for generation of blood, while MIIA is required for sustained HSC/P engraftment. Reversible inhibition of both isoforms in culture with blebbistatin enriches for long-term hematopoietic multilineage reconstituting cells by 5-fold or more as assessed in vivo. Megakaryocytes also become more polyploid, producing 4-fold more platelets. MII is thus a multifunctional node in polarized division and niche sensing.

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